Онкология и генетика: как наследственность влияет на риск заболеваний?

Онкология - это область медицины, занимающаяся диагностикой, лечением, профилактикой и ранним выявлением рака. Рак был признан на протяжении всей истории и остается второй по значимости причиной смерти. Однако достижения в изучении рака на молекулярном уровне значительно улучшили показатели выживаемости[2].

Рак характеризуется неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток. Это заболевание не единичное, а скорее совокупность различных клеточных аномалий, которые ведут себя не так, как нормальные клетки. Эти различия определяются четырьмя отличительными признаками, которые отличают раковые клетки от их нормальных аналогов[1].

В дополнение к своим клиническим аспектам, онкология охватывает широкий спектр специальностей, направленных на борьбу с этим заболеванием с помощью различных подходов. Важную роль в этих усилиях сыграли расширенные знания в области молекулярной биологии, патологии и анатомии[1]. Постоянное совершенствование стратегий лечения подчеркивает важность непрерывных исследований и образования в области онкологии[2].

Введение в генетику в медицине

Медицинская генетика - это отрасль медицины, которая занимается диагностикой и лечением наследственных заболеваний, что отличает ее от генетики человека, которая является более широкой областью научных исследований, которая может применяться или не применяться непосредственно к медицинской помощи[3]. Развивающиеся области генетики человека, геномики и точной медицины меняют наши методы диагностики и лечения заболеваний, что обусловлено более глубоким пониманием генома человека и его взаимосвязи со здоровьем и болезнями[4]. Базовые курсы по генетике, такие как HMX Fundamentals Genetics и HMX Pro Genetics Essentials, дают обзор ключевых понятий, таких как генетическая изменчивость, структура генов человека и наследование генетических нарушений, подготавливая участников к углубленным темам, включая геномику рака, прецизионную онкологию, а также технологии генетического тестирования и секвенирования[4].[5]. Эти знания имеют решающее значение, поскольку они освещают влияние генетических вариаций на развитие заболеваний, помогая вступить в новую эру персонализированной медицины[5].

Наследственность и риск развития рака

Генетическое тестирование направлено на выявление специфических наследственных изменений, иногда называемых мутациями или патогенными вариантами, в генах человека, которые могут увеличить риск таких заболеваний, как рак. По оценкам, от 5% до 10% всех случаев рака вызваны вредными генетическими изменениями, унаследованными от родителей[6]. Эти унаследованные генетические изменения играют важную роль в развитии рака, поскольку они могут изменять гены, которые контролируют рост и размножение клеток. Клетки содержат ДНК, которая служит руководством по производству белков, и изменения в этой ДНК могут привести к образованию, росту и распространению рака[7].

Генетическим изменениям, связанным с раком, могут способствовать несколько факторов, включая случайные ошибки в ДНК при размножении клеток, канцерогены окружающей среды, такие как химические вещества, содержащиеся в табачном дыме, ультрафиолетовые лучи солнца и инфекции, такие как вирус папилломы человека (ВПЧ). Кроме того, эти генетические изменения могут быть унаследованы от родителей[7].

Специфические гены, такие как BRCA1 и BRCA2, имеют решающее значение для понимания наследственных рисков развития рака. Эти гены продуцируют белки, которые помогают восстанавливать поврежденную ДНК. Вредные мутации в BRCA1 или BRCA2 значительно повышают риск развития различных видов рака, в первую очередь рака молочной железы и яичников. У людей с этими вредными мутациями, как правило, развивается рак в более молодом возрасте по сравнению с теми, у кого таких вариантов нет[8].

В общей популяции примерно от 1 из 400 до 1 из 800 человек являются носителями мутации BRCA1 или BRCA2, с более высокой распространенностью среди лиц еврейского происхождения ашкеназского происхождения, где примерно 1 из 40 человек является носителем этих мутаций[9]. Женщины с мутацией BRCA1 или BRCA2 имеют более чем 60%-ный шанс заболеть раком молочной железы и от 10% до 60%-ный шанс заболеть раком яичников в течение своей жизни, по сравнению с 8%-ным и менее чем 2%-ным шансом, соответственно, для среднестатистической женщины [9].

Психологическое воздействие

Люди, узнающие о своем генетическом риске развития наследственных раковых заболеваний, часто испытывают целый ряд психологических реакций, включая значительное эмоциональное расстройство и тревогу. Эти реакции особенно распространены среди тех, у кого диагностирован наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC)[10]. Потенциальные риски, связанные с генетическим тестированием, включают не только психологический вред и эмоциональные расстройства, но и практические проблемы, такие как проблемы со страхованием[10].

Информация в семье о наследственном риске развития рака также влияет на психологические и поведенческие результаты, особенно у детей. Систематический обзор показал, что способ, которым передается информация о наследственном риске развития рака в семье, играет решающую роль в формировании психосоциальных реакций и поведенческих результатов у детей. Предпочтения и опыт детей в отношении такого общения разнообразны, но манера, время и содержание дискуссий существенно влияют на их эмоциональное благополучие[11].

Достижения в области технологий секвенирования генов привели к включению мультигенного панельного тестирования в оценку риска развития HBOC. Это включает гены с высокой, умеренной и низкой пенетрантностью, последний из которых связан с ограниченностью данных для оценки риска развития рака и рекомендаций по клиническому ведению. Эта неопределенность создает новые источники психологического и клинического стресса для пациентов, увеличивая их эмоциональную нагрузку[12].

Генетическое консультирование может сыграть решающую роль в том, чтобы помочь людям справиться с этими эмоциями, предоставляя им исчерпывающую информацию, поддержку и ресурсы, адаптированные к их конкретному профилю генетического риска. Консультирование помогает смягчить стресс, подготавливая людей к возможным последствиям и предлагая стратегии эффективного управления их психологическими реакциями[10][11][12].

Распространенные генетические мутации и наследственность 

Наследственные генетические мутации играют значительную роль в повышении риска развития определенных видов рака. Считается, что примерно 5-10% всех случаев рака вызваны вредными генетическими изменениями, унаследованными от родителей[20]. Например, BRCA1 (ген рака молочной железы 1) и BRCA2 (ген рака молочной железы 2) - это два хорошо известных гена, связанных с более высоким риском развития рака молочной железы и яичников. Женщины, которые являются носителями мутаций в любом из этих генов, имеют более чем 60%-ный шанс заболеть раком молочной железы и 10-60%-ный шанс заболеть раком яичников в течение своей жизни[21]. Напротив, среднестатистическая женщина имеет примерно 8%-ный шанс заболеть раком молочной железы и менее 2%-ный шанс заболеть раком яичников к 70 годам[21]. BRCA1 и BRCA2 имеют решающее значение для выработки белков, которые помогают восстанавливать поврежденную ДНК, и у каждого человека есть две копии каждого гена, по одной от каждого родителя[22]. Однако вредные изменения или мутации в этих генах могут нарушить их функцию, что приводит к повышенному риску различных видов рака, включая серозный рак эндометрия, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить связь между этим специфическим подтипом и мутациями BRCA[19].

Генетическое тестирование может выявить эти унаследованные мутации путем выявления специфических изменений в генах человека, которые могут увеличить риск развития рака. Это тестирование особенно важно для людей с семейным анамнезом определенных форм рака, поскольку оно может свидетельствовать о наличии наследственных вредных генетических изменений, которые повышают риск развития рака[20].

Мутации BRCA1 и BRCA2

BRCA1 (ген рака молочной железы 1) и BRCA2 (ген рака молочной железы 2) - это гены, которые продуцируют белки, необходимые для восстановления поврежденной ДНК. Каждый человек наследует две копии этих генов, по одной от каждого родителя[14]. Мутации в этих генах могут нарушать их способность восстанавливать ДНК, что приводит к повышенному риску развития некоторых видов рака, особенно рака молочной железы и яичников[15]. У людей с этими мутациями, известных как носители BRCA1/2, рак может развиться в более молодом возрасте по сравнению с теми, у кого таких мутаций нет[14].

В общей популяции Соединенных Штатов примерно от 1 из 400 до 1 из 800 человек имеют наследственную мутацию гена BRCA1/2. Однако лица еврейского происхождения-ашкеназы имеют более высокую распространенность: примерно 1 из 40 человек является носителем мутации BRCA1/2[13]. Женщины с мутацией BRCA1 или BRCA2 имеют значительно повышенный риск развития рака молочной железы и яичников, причем, по оценкам, пожизненный риск развития рака молочной железы составляет более 60%, а риск развития рака яичников - 10-60%[13]. 

Мужчины с мутациями BRCA1 или BRCA2 также сталкиваются с повышенным риском развития рака, включая рак предстательной железы, поджелудочной железы и молочной железы, хотя они с большей вероятностью являются молчаливыми носителями по сравнению с женщинами[17][15]. Наследование этих мутаций является аутосомно-доминантным, что означает, что единственная копия мутировавшего гена от любого из родителей может увеличить риск развития рака у потомства[16]. Генетическое тестирование на мутации BRCA включает анализ ДНК из образцов крови или слюны для выявления вредных изменений, которые медицинские работники могут называть вариантами или мутациями[18]. Эти тесты могут быть специфичны для BRCA1 и BRCA2 или включать более широкую мультигенную панель для выявления других потенциальных мутаций, связанных с раком[18].

Взаимодействие генетики с образом жизни и окружающей средой

Генетическая предрасположенность играет решающую роль в риске развития различных видов рака, но на этот риск в значительной степени влияют факторы образа жизни и воздействия окружающей среды. Исследования показывают, что соблюдение рекомендаций по образу жизни, таких как рекомендации Всемирного фонда изучения рака (WCRF), может снизить риск развития нескольких типов рака даже у лиц с высоким генетическим риском[23]. Факторы образа жизни, такие как диета, физическая активность и отказ от употребления табака и чрезмерного употребления алкоголя, играют ключевую роль в снижении риска развития рака.

Исследования показали, что образ жизни и воздействие окружающей среды взаимодействуют с генетической предрасположенностью таким образом, что могут либо усиливать, либо снижать общий риск развития рака у человека[24]. Например, человек с генетической предрасположенностью к раку может снизить риск, поддерживая нормальный вес и регулярно занимаясь физическими упражнениями. И наоборот, негативный образ жизни, такой как курение, может значительно увеличить риск, даже у тех, у кого нет сильной генетической предрасположенности.

Более того, взаимодействие генов и окружающей среды имеет решающее значение для понимания развития рака. Эти взаимодействия подразумевают, что окружающая среда может влиять на экспрессию генов, связанных с раком, и аналогичным образом генетические вариации могут влиять на то, как человек реагирует на воздействие окружающей среды[25]. Следовательно, для эффективного снижения риска необходимы индивидуальные стратегии профилактики рака, учитывающие как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Профилактические меры и консультирование

Профилактические меры и консультирование лиц с высоким генетическим риском развития рака имеют решающее значение для снижения общего риска и содействия раннему выявлению. Комплексный подход включает в себя получение подробной семейной истории болезни, которая должна охватывать по крайней мере три поколения и включать информацию о родителях, бабушках и дедушках, тетях, дядях, братьях и сестрах, племянницах, племянничках и детях[26][28]. Эта информация помогает выявить закономерности, которые могут указывать на повышенный риск развития конкретных видов рака, таких как рак молочной железы, яичников, колоректальный рак и рак предстательной железы[26].

В частности, у мужчин бесплодие в анамнезе может свидетельствовать о более высоком риске развития некоторых видов рака. Исследования показали, что мужчины, в сперме которых отсутствуют сперматозоиды, и их родственники могут иметь повышенный риск развития некоторых видов рака по сравнению с теми, кто способен стать отцом детей[27]. Таким образом, обсуждение семейного анамнеза с врачом крайне важно, поскольку это может послужить основой для разработки персонализированной стратегии наблюдения для раннего выявления[26][29].

Регулярные скрининговые обследования и поддержание здорового образа жизни являются ключевыми компонентами профилактической стратегии. К ним относятся изменения в рационе питания, физической активности и других видах поведения, таких как отказ от употребления табака и обеспечение адекватной защиты от солнца и ультрафиолета[31]. Кроме того, лицам с наследственным риском развития рака могут быть полезны консультации со специалистами-генетиками для оценки их генетического риска и изучения возможностей генетического тестирования[26][30]. Такой индивидуальный подход позволяет принимать более обоснованные решения относительно профилактических мер и планов эпиднадзора.

Исследования показывают, что почти половина всех случаев рака связана с модифицируемыми факторами риска, что подчеркивает важность выбора образа жизни для профилактики рака[31]. Открытое и постоянное общение с поставщиками медицинских услуг по вопросам семейного анамнеза и факторов риска имеет важное значение для разработки эффективного плана профилактики и раннего выявления[27][28][29].

[1]: Basic Oncology Principles

[2]: Oncology: Types, Diagnosis, Treatment - Verywell Health

[3]: Medical genetics - Wikipedia

[4]: Genetics Online - HMX | Harvard Medical School - Harvard University

[5]: Genetics Essentials Online - HMX | Harvard Medical School

[6]: Genetic Testing for Inherited Cancer Risk - National Cancer Institute

[7]: The Genetics of Cancer - NCI - National Cancer Institute

[8]: BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing

[9]: BRCA1 and BRCA2 gene mutations and cancer risk - Susan G. Komen®

[10]: Expectations and psychological issues before genetic counseling ...

[11]: Communication about hereditary cancer risk to offspring: A ... - PubMed

[12]: Psychological and health behaviour outcomes following multi-gene panel ...

[13]: BRCA1 and BRCA2 gene mutations and cancer risk - Susan G. Komen®

[14]: BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing

[15]: Inherited Cancer Risk: BRCA Mutation - Johns Hopkins Medicine

[16]: Breast Cancer Risk Factors: Inherited Gene Mutations

[17]: BRCA1 and BRCA2 Gene Mutation Testing & Associated Cancers

[18]: BRCA gene test for breast and ovarian cancer risk - Mayo Clinic

[19]: Genes with Mutations Linked to Hereditary Cancer Risk

[20]: Genetic Testing for Inherited Cancer Risk - National Cancer Institute

[21]: BRCA1 and BRCA2 gene mutations and cancer risk - Susan G. Komen®

[22]: BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing

[23]: Lifestyle, genetic risk and incidence of cancer: a prospective cohort ...

[24]: Lifestyle, genes, and cancer - PubMed

[25]: Impact of Gene-Environment Interactions on Cancer Development

[26]: Patients with a Family History of Cancer: Identification and Management

[27]: Study Shows How Family Health History Can Affect Cancer Risk

[28]: Family Health History and Cancer | Cancer | CDC - Centers for Disease ...

[29]: Q and A: Family medical history and your cancer risk

[30]: Family Health History as Cancer Prevention | Michigan Medicine

[31]: Cancer Risk 360 - American Cancer Society